难治性肾病综合征（refractory nephrotic syndrome,RNS）是指对激素抵抗、依赖和经常复发的肾病综合征病例。这部分患者运用常规激素诱导治疗无效，常需配合使用细胞毒药物来增强疗效，或改用其他免疫抑制剂治疗才能取得一定的疗效。

 一、诊断要点

在确诊为肾病综合征的基础上，具备下列任何一项，即可诊断为难治性肾病综合征（RNS）。

（一）经常复发型：经标准疗程激素治疗临床控制后，半年内又复发者；

（二）激素抵抗型：激素常规治疗6~8周无明显疗效者；

（三）激素依赖型：在激素减量过程中或激素停药后2周内复发者；

二、病理类型

（一）少数微小病变肾病（MCD）；

（二）局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）；

（三）膜性肾病（MN）；

 （四）系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN），包括重症IgA肾病和非IgA系膜增生性肾小球肾炎；

 （五）系膜毛细血管性肾小球肾炎（MCGN），又称膜增生性肾炎(membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN)包括：Ⅰ型：伴有内皮下成极为、沉积物；Ⅱ型（致密物沉积病）：伴有肾小球基膜、肾小球囊基膜和肾小管基膜的膜内致密物沉积；Ⅲ型：伴有上皮下和内皮下的沉积物，肾小球基膜呈网状。

难治性肾病综合征的发生率与病理类型有关，微小病变性肾病中约占7%；局灶性节段性肾小球硬化中约占70%；膜性肾病中几乎占98%。病理损害程度越重，难治性的发生率越高，对糖皮质激素的敏感性越差。系膜毛细血管性肾小球肾炎中约占50%；系膜增生性肾小球肾炎中约占40%；

三、治疗

糖皮质激素是临床治疗肾病综合征患者最常使用、也是最有效的药物。然而难治性肾病综合征患者已对常规激素治疗无效，因而常需联合应用细胞毒药物增强疗效，或改用其他免疫抑制剂治疗,才能取得一定的疗效。

（一）糖皮质激素：首始剂量（成人1mg·㎏^-1·d^-1，儿童60mg/m²·d^-1）用药8周后开始减量，成人每周递减泼尼松5mg，当减量至小剂量（成人0.5mg·㎏^-1·d^-1，儿童1mg·㎏^-1·d^-1）时，将2日量合并隔日清晨顿服，连服6个月。然后每2周递减原减量的10%，当减至0.4mg/kg隔日顿服时，持续服用8个月或更长时间，然后每月递减2.5mg，直至停药。

甲基强地松龙冲击疗法：适用于急进性肾炎、狼疮性肾炎以及肾脏病理改变有新月体形成、血管炎性病变者，能迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素特异性受体达到饱和，在短时间内发挥激素抗炎的最大效应。另一方面，大剂量激素的免疫抑制作用及利尿效应也较常规激素更为明显。因而它可用来治疗对常规激素治疗无效的难治性肾病综合征，可使部分患者肾病得到缓解。甲基强地松龙冲击治疗难治性肾病综合征的治疗方案是：第1、3、5个月月初应用甲基强地松龙0.5~1.0g，静脉冲击疗法，连续用药3天，然后以小剂量强地松，每日0.4mg/kg口服，持续27天；而第2、4、6个月则停服激素，改服苯丁酸氮芥每日0.4mg/kg，整个疗程为6个月。

（二）细胞毒药物

1、环磷酰胺（CTX）：CTX是临床最常使用的烷化剂类细胞毒药物，它能增加激素治疗难治性肾病综合征的缓解率，并使部分常规激素治疗无效的难治性肾病综合征得到缓解或好转。成人使用剂量为每日100~200mg，分次口服或隔日静脉注射，儿童剂量为每日口服2~4mg/kg或每日75mg/m²，累积剂量6~8g。最大成人连续使用累积剂量为12 g。作者常采用常规激素联合CTX每次8~12mg/kg+NS100ml中静脉滴注，连续2天，每2周1次，病情好转后，每月1次，累积量150mg/kg。对治疗难治性肾病综合征，有较好的疗效。主要不良反应为骨髓抑制、肝损害和性腺抑制。

2、苯丁酸氮芥：本药是与环磷酰胺药理作用相似的烷化剂，临床证实该药可减少肾病综合征的复发，并可提高肾病综合征的缓解率。由于该药对生殖系统的蓄积毒性作用小于环磷酰胺，因而临床上儿童患者使用较多，常用剂量为每日0.1~0.2mg/kg，持续治疗6~12周。

3、霉酚酸脂（MMF）：亦称骁悉，它的药理作用与硫唑嘌呤相似，但具有高度的选择性，因而对骨髓抑制及肝细胞损伤等副作用少。MMF联合糖皮质激素对难治性肾病综合征中微小病变和系膜增生性肾炎表现为激素依赖或激素抵抗者有肯定疗效。对膜性肾病、局灶阶段肾小球硬化症亦有一定效果，有待进一步观察。MMF诱导剂量为1.5~2g/d，分2次口服，持续治疗3个月后，减量至0.5g/d时，维持治疗6~12个月。由于MMF费用昂贵，限制了它的临床使用。                                                      （三）环孢霉素A（CsA）：CsA可用于治疗激素抵抗和环磷酰胺治疗无效的难治性肾病综合征患者，使肾病综合征达到完全缓解，但CsA具有一定的肾、肝毒副作用，与激素治疗肾病综合征一样，停药后仍有相当一部分患者会复发，加之费用昂贵，因而临床上不作为首选药物。用法是：儿童起始剂量为100~150mg/ m²·d，成人为3~5mg/kg·d，分2次口服，使血清谷浓度维持在100~200mg/L。如病情缓解，尿检蛋白转阴性，可在治疗6~12周后逐渐减量，每月减量25%，至最小剂量2mg/kg·d，维持治疗2年以上。长期使用有肝毒性，并可引起高血压、高尿酸血症、牙龈增生及多毛症。

（四）雷公藤多甙（TW）：雷公藤具有激素相似的免疫抑制及抗炎作用，而无激素的副作用。使用雷公藤多甙治疗原发性肾病综合征国内已有大量报道，可使病情得到缓解。近年报道，使用双倍剂量的雷公藤多甙片，治疗难治性肾病综合征取得了良好效果。用法是：儿童每日1mg/ kg，维持治疗3个月以上；成人为每日1~2mg/kg，维持治疗4~8周，以后改为每日1mg/ kg，维持治疗6~12个月。在双倍剂量雷公藤治疗期间，应注意肝功能和白细胞的检测。

（五）中医药治疗：为减轻激素和细胞毒药物的毒副作用，巩固疗效，配合中医药治疗的经验已有大量报道。作者采取中西药有机结合分阶段治疗的方案，即：第一阶段是大剂量激素首始治疗阶段，病人服用大剂量激素后，常出现阴虚火旺的症候，如兴奋失眠、怕热多汗、满月脸、手足心热、口干咽燥、 血压升高、舌红少津、脉数等，此阶段应配合中医滋阴降火法治疗，如养阴健肾汤（作者经验方）加减治疗，既能拮抗外源性激素的反馈抑制作用，减轻激素的副作用，又能提高病人对激素的敏感性。第二阶段是激素减量阶段，病人常由阴虚转变为气阴两虚证，表现出疲乏无力、腰酸腿软、头晕耳鸣、手足心热、口干咽燥、舌淡苔薄，脉细微数等，此时需配合应用益气养阴法治疗，如益气健肾汤（作者经验方）加减治疗，既可防止激素撤减综合征，又可防止复发。第三阶段是激素维持治疗阶段，此阶段激素已接近人体生理剂量，患者逐渐出现脾肾气（阳）虚症候，如疲乏无力、腰酸腿软、食欲欠佳、少气懒言、怕冷甚至畏寒肢冷，舌苔白、脉沉细等，应配合采用补肾健脾的中药治疗，如补阳健肾汤（作者经验方）加减治疗，可巩固疗效，以防复发。在三个治疗阶段中均加入活血化瘀药物，对提高疗效大有好处。具体方法详见《原发性肾病综合征》一节。

（六）其他治疗

 1、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或受体拮抗剂（ARB）：从理论上来说ACEI或ARB同样能减少肾病综合征患者的蛋白尿，不管这些患者是否合并高血压。在肾功能正常者常可选用组织亲和性较好的ACEI，而在肾功能减退者可选用双通道的ACEI。ACEI联合ARB的降蛋白尿作用较单独使用更明显。

2、调脂药物：若单纯血浆胆固醇高，可用洛伐他丁（美降脂）20~80mg，晚餐时1次服；或幸伐他丁（舒降脂）10~20mg，晚餐时1次服。若单纯甘油三脂升高，可用氯贝丁脂（安妥明）0.25~0.5g，1日3次，餐后服；或利贝特（降脂新）25mg，1日3次，餐后服。

3、抗凝治疗：血浆白蛋白低于20g/L时，静脉血栓发生机率增高，可使用肝素或低分子肝素抗凝。一方面可以降低血浆黏度和红细胞变性，改善高凝倾向和肾小球血液流变学异常，另一方面可增加肾脏GBM的阴电荷屏障，减少尿蛋白的漏出。普通肝素用法：100mg（12500U）溶于5%葡萄糖500ml中持续静脉滴注6~8个小时，或患者的凝血酶原时间（PT）延长两倍，每日1次，2周为1疗程。低分子肝素0.4ml，皮下注射，每日1~2次，2~4周为1疗程，以后根据病情还可重复使用。

四、临证经验

（一）对于难治性肾病综合征，及早作肾穿，明确病理诊断，非常重要，根据患者不同病理改变，采用不同的治疗方案，则会提高疗效。

（二）难治性肾病综合征采用激素治疗的疗程明显延长，为防止激素对下丘脑—垂体—肾上腺轴的反馈抑制作用，我除采用清晨顿服激素外，并从小剂量阶段起便采用将两日剂量合并为隔日顿服的方法。

（三）有些肾病综合征患者本来对激素敏感，但由于合并感染、高凝血症和血栓栓塞形成或由于种种原因导致肾小管-间质损害者，往往变得对激素不敏感，这就一定要寻找原因，采取相应的治疗措施，如抗感染、抗凝等治疗，往往会提高临床疗效。

（四）作者对符合难治性肾病综合征诊断标准的106例患者，随机分为单纯西药对照组（激素+CTX）和西药+中药分阶段治疗的治疗组，疗程24个月，停药后随访1年，结果：治疗组和对照组的总缓解率分别为94.64%和64.0%，提示激素+CTX+中药分阶段治疗，不仅能提高近期疗效，而且能提高远期缓解率，对减少复发和减轻激素、细胞毒药物的副作用也有良好的效果。说明，中西医结合治疗难治性肾病综合征较单纯西药治疗效果明显为好。[中国中西医结合肾病杂志2000.1（1）：28]。